過濾器檢漏在無菌製劑生產（chǎn）中的重要性

國家食品藥品監督管理局《藥品（pǐn）生產（chǎn）質量管理規範》附錄中“藥（yào）品生產空氣潔淨度級別（bié）”分為四個等級，不同級別對粒子數和（hé）微生物數（shù）均做相應規定，其中（zhōng）粒子數按0.5um以上和5um以上二檔分別要求的。藥品生產企業主要通過（guò）空氣淨化係統進行（háng）淨化處理，空氣淨化係統一般（bān）通過安裝的初、中、過濾器除去微粒-懸浮粒子及其附著的微生物。過濾器原理說簡（jiǎn）單點就是通道效應，通過一定限度通道阻擋部分微粒。一般初、中效過濾器過濾微粒（lì）粒徑分別為（wéi）5um、1um以上，過濾器過濾微粒粒徑為0.5um以上。所以，過濾器質量及安裝，決定（dìng）空調係統淨（jìng）化能力（lì），直（zhí）接影響潔淨區空氣（qì）淨化（huà）效果，尤其在潔淨度要（yào）求較高如萬級、百級的區域。
大部分無菌製劑企業對新建或改建的潔淨車間，按規範附錄（lù）要（yào）求進行了粒子數和微生物數（shù）檢測，其結（jié）果符合要求。其空氣淨化係統驗證也（yě）單用（yòng）此標準，來推斷係統的安裝（zhuāng）、設計符合要求。這樣驗證是（shì）否合（hé）適呢（ne）？
其實未必，這和（hé）目前檢測方法（fǎ）有很大關係。現在一般采用粒子（zǐ）計數（shù）器掃描法，該方（fāng）法大多為手工移動（dòng）采（cǎi）樣，波動較大；檢測時間短，僅為3~5分鍾；較容易產生誤（wù）差、偏差甚至漏檢，與操作者水平、經驗等息息相關。更何況在空氣淨化（huà）係統驗證時，無相應濃（nóng）度塵源（yuán）的情況下，也采用該（gāi）方法計算潔淨房間符合要求，繼而推算整個區域符合要（yào）求（qiú），得（dé）出潔淨區空氣淨化係統的設計和安裝是符合要求，這樣（yàng）的驗證實際上從邏輯上是不足的。
在實際生產中，往往會（huì）遇到比檢測時更複雜、更惡劣情況：
1、檢測時（shí）為靜態的，生產時動（dòng）態的。二者之（zhī）間產生的微（wēi）粒不是同數量（liàng）級的，對過濾器能力要（yào）求（qiú）也是不一樣的。
2、檢測時過濾器為新安裝的，基本上破、漏（lòu）在相對較理想範圍內；生產一定階（jiē）段後，因（yīn）各種原因局部可能產生（shēng）一定程度破、漏、堵現象。
3、檢測尤其檢測時，一般（bān）選擇背景（jǐng）環境（jìng）相對理想（xiǎng），空氣淨化機組又提前開機1~2小時；生產時（shí）就可能遭（zāo）遇不同惡劣天氣，zui多（duō）提前30分鍾開機（jī）。不難看出驗證及監測時得到數（shù）據比平時實際生產，更加（jiā）理想化，更加符合要求。所以也不難理解有些藥廠在生產5年後（hòu），過濾器更換率高達（dá）。所以，針對無菌製劑產品（pǐn）特（tè）點和要求，上提出百級下百級保護，國內推行無菌萬級與非（fēi）無菌萬級保障。二者目的均是保證產品無（wú）菌和不溶微粒的可控性，但（dàn）前提（tí）是可靠的硬件保證-符合要求的空氣淨化係統是其中之一。因此（cǐ），無菌製劑（jì）空氣淨化（huà）係統（tǒng）驗證應比其它劑型更完善、更合理，不能（néng）還隻停留在粒子數和微生物數檢測合格上（shàng）。
美國聯邦標準209A及209B中明確指出（chū）：若層流裝（zhuāng）置過濾器的泄漏（lòu）試驗和空氣流（liú）速測試均符合規定，則通常可以認為該裝置（zhì）空（kōng）氣潔淨度是符合要求（qiú）的。其實，過濾器過濾原理決定（dìng）了過濾器檢漏與空氣潔淨度檢測之間的因果關係：過濾器檢漏合格了，粒子數+微（wēi）生物（wù）符合要求；氣流速度、均勻度、總量也符合要求的，換氣能力符合要求；二者相加潔淨級別肯定符合要求，甚至理論上可以不做空氣潔淨度檢（jiǎn）測了。但反之，不能逆推。因此，從本質上，在無菌製（zhì）劑的空氣淨化係統驗證中進行過濾器檢漏，其意義遠遠大於空氣潔淨度檢測。
這樣就提出了一個問題：如何（hé）檢查過濾器及安裝處是否泄漏？漏在何處？泄（xiè）漏（lòu）量是否影響產品質量（liàng）？
上，對過濾器檢漏測試方法早（zǎo）已標準化。常見方法中一般采用氣溶（róng）膠做為塵源，常用的有鄰苯二甲酸二辛酯（DOP）、聚αˉ烯烴（PAO）等，可以針對層流工作台、自淨器（qì）以（yǐ）及注射隧道、灌裝（zhuāng）線設備上不同（tóng）情況的過濾器。因為DOP具有致突變性，現在采用PAO較多，現就過濾器PAO法檢漏的應用做簡單介紹。
PAO法檢漏原理：在被檢測過濾器上風處發生一定（dìng）濃度的PAO氣（qì）溶膠，在過（guò）濾器（qì）下風用光度計進行（háng）采樣（yàng）。采集到的空氣樣品通過光度計的（de）擴（kuò）散室（shì），由粒子擴散引起燈光強度的差異（yì），通過光度計測定便可得氣溶膠的相對濃度。換算後即得過濾器的穿透率，所以PAO試（shì）驗實際測（cè）得的是而過濾器（qì）穿透率，而該穿透率與效率存在一定的對應關係:K=(1－α)*100%, K：過濾器穿透率；α：過濾器效率。
PAO法檢漏目的及重點：該（gāi）試驗通過檢測過（guò）濾器泄漏量，找出目測（cè）無法（fǎ）發現的小孔或狹縫（大多≤50um），以便采取補救措施。一般在預先確定過（guò）濾（lǜ）器本身及其安裝無（wú）明顯（xiǎn）的滲漏後，現場應重點測試以下幾（jǐ）處：
1、過濾器的濾材；
2、過濾器的濾（lǜ）材與框架內部的連接；
3、過（guò）濾器框架（jià）的密封墊和過（guò）濾器組支（zhī）撐框架之間；
4、支撐框架和（hé）牆壁或頂棚之間。
PAO法檢漏標準及處理：當光度計上的讀數（穿透率）超過標準時就視為過濾器不合格，應進行補（bǔ）漏或更換。目前允許對過濾器濾料（liào）的泄漏處修補，但單個泄漏處的麵積不能大於總麵積的1%，全（quán）部泄（xiè）漏處的麵（miàn）積不能（néng）大於總麵積的5%，否則必須更換。