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1、實施動態（tài）監測（cè）的意義和作用
在A/B 級潔（jié）淨區中，實施動態監測是為人員行為評價、zui終產品放行提供必要的依據，以便及時發現其中存在的問題，並及時采取有效（xiào）的措（cuò）施解決問題，以防不良影響進一步擴大，同時，也為空氣平衡、人員（yuán）行為和房間（jiān）消毒方法的進一步改進提供了依據。另外，以此（cǐ）來判定潔淨（jìng）室是否達到了規定的潔淨（jìng）度，持續、穩定地為生產提供保障，是評估生產環境控製的有效（xiào）工（gōng）具，是無菌藥（yào）品放行（háng）的首要條件。
2、動態監（jiān）控項目和標準
2.1 監測的項（xiàng）目
在生產操作前，要檢（jiǎn）查、控製好區域內的溫度、濕度和壓差；在生產過程中，要監測沉降菌、浮遊菌、懸浮粒子和（hé）風（fēng）速等（děng）情況；在關鍵操作完成後，要監（jiān）測設施、設（shè）備的表麵和人員衛生狀況。同時，在生產開始前後，都要檢測隔離操作手套。
2.2 溫（wēn）度（dù）、濕度（dù）監測
例如，中溫（wēn）型微（wēi）生物在25～30 ℃生（shēng）長zui適宜；濕生型微生物在濕度為70%～90%的（de）環境下生長、繁殖比較旺盛，因此，一般需要（yào）避開此溫度、濕度範圍。同時，溫度（dù）、濕度過高或過低，對人體的舒適度、人員的工作情緒等都有很大（dà）的影響，進而還會嚴重影響A/B級（jí）區人員的操作行為，無法有效保證產（chǎn）品的（de）安（ān）全性。一般情況下，無菌製劑生存環境的溫度應控（kòng）製在18～24 ℃、濕度應控製在45%～65%。
2.3 相對壓差監測
不同潔淨度等級的潔淨區之間和潔淨區與非潔（jié）淨區之間的空氣靜壓（yā）差應大於10Pa，應裝有指示壓差的裝置；容易產生粉塵的生產區域（yù）應與相鄰（lín）的室（區）保持相對負（fù）壓；相（xiàng）同潔淨度級別的不同功能區（操作間）之間，應保持適當的壓差梯度。目前，常（cháng）用的（de）壓差表量程在0～60Pa之間，負壓的壓差表量程一般選擇在－30～30Pa之間，所以，在日常生產過程中，應對儀器、儀表本身的校驗或校正情況加強監督和管理，因為（wéi）壓差可以增（zēng）加異常報警的情況。但是，為了避免正常操作（比如開門）造（zào）成的報警，可以適當增加報警（jǐng）延（yán）時（shí）裝置，具體的延時時間可（kě）以根據不同人員的開門、進入或物料（liào）轉運、關門（mén）所需時間驗證得出。
2.4 粒子和（hé）微生物監（jiān）測
潔淨區的設計必須符合相應的潔淨度要求，達到（dào）“靜態”和“動態”的標準，同時，該區還應當（dāng）動（dòng）態監測微（wēi）生物（浮遊菌、沉降菌、表麵微生物）的情況。微生物主要包括病毒、立（lì）克次體、細菌、菌類（lèi）和原生蟲類（lèi）等，與潔淨室有關的主要（yào）是細菌和菌類。細菌不能單獨生（shēng）存，因此可以通過空調（diào）的初效、中效、（亞）過濾阻隔塵埃粒子，同時，也（yě）能完成對細菌的阻隔。對無菌區（qū）來說，微生（shēng）物（wù）檢測更重要，但（dàn）是直接檢測的周期長。所以，可以用粒子水平來（lái）間接衡量其具體的情況。這兩方麵的檢測可（kě）以為（wéi）無菌生產過程環（huán）境的破壞度和衛生狀況（kuàng）作評估，為zui終產品的放行提供數據支持。
3、動態監測的方法和注意（yì）點
3.1 懸浮粒子
目前，懸（xuán）浮粒子的測定方法主要有顯微鏡法（fǎ）和自動粒（lì）子計數法兩種，而用於潔淨區空氣懸浮粒子監測的儀器多為光散射粒子計數器和激（jī）光粒子（zǐ）計數器（qì）。綜（zōng）合實際情況，建議在（zài）*區內采用連續監測係統檢測空（kōng）氣懸浮粒子。在線監測係統（tǒng）可（kě）以實時反（fǎn）饋監測信息，以便監控人員及時提出解（jiě）決其中存（cún）在問題的方法。比如，提醒操作人員減緩動作幅度（dù），為環境（jìng）清潔、消毒、停機等待等生產過程控製提供依據。與此同時，還要為空調過濾器的日常檢查、維（wéi）護建立一（yī）套完善（shàn）的操作、檢測、更換程序。隻有這樣做，才能（néng）有效地控製其中存在的風險。
3.2 浮遊菌
經常使用撞擊（jī）法中的狹（xiá）縫式采樣器監測浮遊菌采樣器，通過多孔蓋抽取空氣，而氣流中的微生物則撞擊附著在標準培養皿中瓊脂（zhī）培養（yǎng）基的表麵。通（tōng）常情況下，在測定浮遊菌時，每個采樣點（diǎn）的取樣量不得少於1m3，而（ér）在生產過程中（zhōng），可以設定采樣器，利用（yòng）采樣、等待、再采樣的間（jiān）隙方式監測生產全過程。另外，浮遊菌采樣器還有篩孔撞（zhuàng）擊式、表麵真空取樣、離（lí）心式、過濾式和液體衝擊式等采樣方式。
3.3 沉降菌
沉降菌是用暴（bào）露法收集降落（luò）在（zài）培養皿中的活生物性粒子，並將其培養、繁殖後加以計數所得。沉降菌測定的培養皿應布置在（zài）有代表性的地方和氣（qì）流擾動zui小的地方。具體的（de）采樣方（fāng）法和（hé）培養方法是，將培養（yǎng）皿放（fàng）置在接近於操作高度的位置後，打開（kāi）外蓋並倒扣放置，使培養基表麵暴露出來（lái）。在靜態監測時，培養皿應（yīng）放置不少於30min後（hòu）再（zài）將外蓋蓋上收集；在動態監測時，暴露時間應根據沉降碟本（běn）身和（hé）環境兩方麵（miàn）因素（sù）驗證所（suǒ）得，單個沉降碟的暴露時間可以少於4h，但是不得超過4h。在同一位置，可以使用多個（gè）沉降碟連續監測並累積計數，然後收集，酵（jiào）母菌和黴菌（jun1）通常在20～25 ℃的條件（jiàn）下培養5～7d後計數，而需氧菌通常在30～35 ℃的條件下培養48～72h後（hòu）計數。
沉降碟（dié）以其價廉、輕便、對空氣（qì）環境破壞較小等優點被廣泛應用於潔淨區環境檢（jiǎn）測（cè）中。但是（shì），在使用沉降碟時，應先確認沉降（jiàng）碟（dié）的（de）暴露時間（記下平皿打（dǎ）開和結束的時間），以保證暴露後的培養（yǎng）基不（bú）會因失水等原因而影響微生物（wù）的正常生長。目前，好多廠（chǎng）家的培養皿是本廠自配的，密封（fēng）性沒有購買的培養皿強，在生產過程中，轉運會（huì）對（duì）培（péi）養皿本身造成汙染，使所得的結果（guǒ）出現假陽性。所以，建議在（zài）生產過程中，應使用培養皿（mǐn）本身（shēn）的空（kōng）白對照或購買密封性好的培養皿，以提高檢測結果的可信度。
3.4 物體表麵微（wēi）生（shēng）物（wù）測試（shì）
物體表麵微生（shēng）物測試可以（yǐ）確（què）定物（wù）體（包括（kuò）工作服）表麵微生（shēng）物的汙染程度。一般情況下，可以使（shǐ）用棉簽間接取樣後培養、直接接觸法取樣（yàng）和（hé）表（biǎo）麵衝洗法3種方法，而利用直接接觸法時，所用（yòng）的接觸碟要放置至室溫後（hòu）使（shǐ）用。
3.4.1 棉簽擦拭表麵（miàn）取樣方法
棉簽擦拭表麵取（qǔ）樣方法的取樣麵積一般為25cm2，人體表麵擦拭至少應包括雙手手指印、頭、口罩、肩部、前臂、手腕和（hé）腿等。棉簽間接（jiē）取樣適（shì）用於不規則表麵，取樣時，手握住（zhù）拭子（zǐ）柄，以30°角與取樣表麵接觸，采用（yòng）S型或（huò）Z型緩慢並旋轉棉簽（qiān）充分擦拭（shì）。如果拭子頭（tóu）為藻酸鈣材（cái）料，則要用（yòng）稀鹽酸溶液作為稀釋劑（比如質量分數為1%的檸檬酸（suān）鈉溶液），這樣才能讓拭子頭*溶解。
3.4.2 直接接觸法
直接接觸法是將接觸碟直接接（jiē）觸需采樣的（de）物體（tǐ）表麵，接觸時間一般在（zài）10s左右，培養後便會長出菌落。因為該方法（fǎ）容易操作而且可以定量，所以被廣泛使用。但是，這個測試隻適用於平整（zhěng）光滑的表麵，通常在灌封或灌裝後清場前取樣。取樣後，需用蘸（zhàn）有質量分數為75%的乙醇（chún）的紗布擦拭被取樣表麵，以除去殘留。將取樣（yàng）後並（bìng）做（zuò）好標記（jì）的接（jiē）觸碟置於培養箱中培養，培養箱的參數一般設定在30～35 ℃，培養72h後計數。
3.4.3 表麵衝洗法
表麵衝洗法適用於監測（cè）大麵積區域內表麵的微生物含菌量，包括設備軌道、儲水罐（guàn）等。用（yòng）定量的無菌水衝（chōng）洗表麵，收集（jí）淋洗水（shuǐ），用（yòng）膜過濾法計算微生物的數量。
3.5 風速測試
檢（jiǎn）測生產過程中*區的風速，使生產環境的風速符合指導值（0.36～0.54 m/s），同時，還可（kě）以判斷層流是（shì）否開啟、是否正常運（yùn）行、是否被堵或泄漏（lòu），使生（shēng）產環境達到要求。目前，由於安（ān）裝（zhuāng）的隔離器密閉性良好（hǎo），所以，經（jīng）過相應的驗證，也可以適當地降低層流風速（sù）。部分文獻指出，*區可以選擇正壓無菌紊流的（de）流型，不一定都要選擇層流流型。
3.6 隔離操作器手套的檢測
目前（qián），檢測（cè）手套時一般采用完整性檢測，對其（qí）內部施（shī）加一定的壓力，在規定時間內，壓力降低值（zhí）在可接受範圍內即視為合格。另外，還可以在（zài）每個班次生產前（qián）後，增加手套目檢程序等。檢測周期要根據產品的特點、設備和班次安排（pái）等（děng）因素（sù）驗證得出。
4、日常監控取樣點和取樣頻次
zui關鍵點（diǎn）的位置作為取樣點並不一定適用，所以，必須考慮環境監測會不會加大產品汙染風險的概率。比如懸（xuán）浮粒子的取（qǔ）樣點（diǎn），一般布置在距離（lí）地麵0.8～1.5m的位置，盡量避免在回風口附近取樣（yàng），而且測試人員應站在取樣口的下風側等。潔淨區（qū）監測中的（de）取樣點和取樣量（liàng）可以比潔淨區級（jí）別確認時的取樣點和取（qǔ）樣量少，通過（guò）驗證確定取樣點，且其（qí）要通過（guò）風險分析研究和監測（cè）結果分析（至（zhì）少要有6個月以上的運行數（shù）據作為分析的基礎）。監測（cè）頻次問題也是一個值得深思的課題，監測頻次不夠，就不能很好地反映其中存在的問（wèn）題——監測頻次過多，不利於資（zī）源優化。因此，監測頻次的（de）確定一般使用風險數值分布（RNR），即風險（xiǎn）發生的嚴重性（SEV）與風（fēng）險發生的可能性（OCC）的乘積。根據風險數值的（de）大小確定不同的監測頻率，同時，也要建立（lì）切（qiē）實可行的措施降低其中的風險。
5、一般超標處理方法和報告（gào）打印
在日常監（jiān）測過程中，如果監測數據出現偏（piān）差時（shí），其數據（jù）就會高（gāo）於（yú）設定的限度，所以，必須通過CAPA（預防和糾正（zhèng）措施）調查發生（shēng）了什麽，如何防止該（gāi）問題再次發（fā）生，而偏差及其後續措施都必須有相應（yīng）的記（jì）錄。所以，要從人、機、料、法、環（huán）、測六個方麵分（fèn）析問題，運用風（fēng）險（xiǎn）評估工（gōng）具排查風險點（diǎn），找出要因，製訂切實可行的措施來解決問題，同時（shí），還（hái）可以做必要的培訓、考核和評估工作（zuò），以便從根本上解決問（wèn）題。在日常監測過程中，每一批報告（gào）都要打印出，並附入相應批（pī）的（de）生產記錄中。生產時間一般可以分為準備、自淨、生產和清場個階段，但是（shì），報告打印的時間要包括環（huán）境的自淨時間和生產時間，並要備注解釋（shì）監測超常（cháng）和超標結果，從而保證產（chǎn）品（pǐn）生產情況的可追溯性（xìng）。
6、結論
隨著藥品監管力度的加大，市場要求的（de）增強，藥品生產企業必需嚴控生產全過程，尤其是無（wú）菌（jun1）藥品的生產全（quán）過程。自動化技（jì）術的（de）應用，使藥品生產線無人（rén）化操作逐步成為（wéi）可能；無菌（jun1）隔離器的使用，讓關鍵工序（xù）無人操作成為了可能。但目前，國內隔離操作器的使用還存在一些缺（quē）陷，比如，在線監測培養皿放入和取出的過（guò）程，手套在線更換（huàn）執行困難，係統存在泄（xiè）漏時，應急處理措施缺失等。針對這些問題（tí），需（xū）要進行更為係統的研究。同時，應用（yòng）動態監測係統（tǒng）可以實時提（tí）供（gòng）數據、報警信（xìn）息，方便及時控製（zhì）生產過程，采取有效的手（shǒu）段解決生產過程（chéng）中（zhōng）存在的問題。另外，應（yīng）用在線監測係（xì）統，可以減少對生產環境造成的（de）汙染，保證產品的質量。
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